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摘要:青光眼是世界首位不可逆致盲眼病，由于其隱匿性與漸進性，臨床上早期診斷及監測青光眼進展是一項十分重要的工作。人工智能（AI）在醫學領域發展迅速，AI及其子集機器學習（ML）、深度學習（DL）在青光眼中的研究與應用日臻成熟，促進了人們對青光眼的理解，極大地提高了青光眼篩查與診斷的準確性與效率，大大降低了檢查成本。利用AI技術對青光眼患者進行早期篩查與診斷能降低患者視功能損傷的風險，其次可以對青光眼進展進行預測，設計個性化治療方案，從而達到改善患者預后的目的。本文總結了AI在青光眼篩查、診斷、預后中的最新進展，以及在臨床上的困難與挑戰，并展望了AI在青光眼中的優勢與未來發展趨勢。

關鍵詞：青光眼；人工智能；篩查；診斷；預測

0引言

青光眼是一種以視神經損傷與視野缺損為主要特征的疾病，也是全世界排名第一的不可逆致盲性眼病，預計到2040年，全世界青光眼患者人數將達到1．118億［1］。青光眼早期起病隱匿，診斷困難，當出現癥狀時，患者已經出現了不可逆的視野缺損與視力下降。青光眼的早期診斷與干預能夠降低視功能下降的風險，因此進行合理的分級診療，進行高效快捷的早期基層篩查和轉診，以及進一步精確診斷就顯得尤為重要。青光眼診斷需要依托多種影像手段，目前研究認為人工智能（AI）非常適用于醫學圖像分析與疾病檢測，與傳統的主觀診斷模式相比，AI具有更加高效地識別青光眼損傷的能力［2］。AI是新興的科學工程技術之一，起源于1950年的圖靈測試，當時主要應用于計算機領域［3］，隨后，作為AI子集的機器學習（ML）出現，用于學習數據模式，初步應用于醫學領域。在2010年左右作為ML子集的深度學習（DL）開始廣泛應用于醫學領域，運用多種人工神經網絡對數據集進行學習，提取607特征，構建關聯模式，在復雜的醫學數據中有著極大的應用價值［4］。本文就AI在青光眼中應用的進展進行詳細闡述，包括眼底照相在青光眼篩查中的應用、光學相干斷層掃描（opticalcoherencetomography，OCT）與視野檢查在青光眼臨床輔助診斷與進展預測的應用，分析AI在青光眼應用中的困難與挑戰，最后對于AI在青光眼診療中的應用進行了展望與小結。

1AI在青光眼篩查中的應用

研究表明，青光眼患病率與人口的年齡增長呈正比，其嚴重影響了人類的生存質量，給社會帶來了巨大的經濟負擔。大部分患者出現視功能障礙時才就醫，已錯過了最佳治療時機［5］。由于青光眼的起病隱匿，青光眼患者應該盡早進行篩查進而轉診以獲得精準的診斷以及個性化治療方案，早期干預治療者預后較佳［6］。AI技術在青光眼、白內障、眼底病等多種眼科疾病的早期篩查中均顯示出了極大的潛力且擁有較大的社會效益［7－9］。采用AI輔助診斷技術實現對青光眼的早期篩查，可避免因早期誤診或漏診而致青光眼患者視功能受損，減少青光眼盲的發生率［10］。青光眼篩查強調早發現、早診斷、早治療，在傳統的青光眼篩查模式中，眼科醫生通過眼壓計、眼底照相等檢查手段進行初步診斷，這種模式存在諸多的缺陷：（1）診斷準確率無法保障，存在一定的漏診誤診。（2）傳統的篩查模式是人工進行，診斷效率低、篩查成本高。而AI篩查系統可以為青光眼篩查提供一種快捷有效的模式，相比于遠程眼科會診平臺與傳統眼病篩查模式，AI篩查系統對青光眼的檢出率與效率更高，同時大大地降低了患者的醫療成本［11］。目前針對青光眼篩查的技術主要有眼壓檢查與眼底照相。AI在青光眼的早期篩查中，主要與眼底照相技術相結合，眼底照相是判斷青光眼視神經損害最為快捷、簡便的檢查方法［12］，同時眼壓檢查作為青光眼篩查的金標準，也可以作為眼底照相的重要輔助診斷依據。近年來，有許多眼底照相識別青光眼的DL研究，其主要從兩個方面應用于眼底圖像識別：（1）從眼底圖像中得到明確的杯盤比（cup－discratio，C／D）或者直接對識別的圖像整體進行分級，來檢測是否存在青光眼病變；（2）通過“機器到機器”的模式，通過識別眼底圖像來預測OCT的檢測值，比如預測視網膜神經纖維層（retinalnervefiberlayer，RNFL）的厚度等來進行?；诘谝环矫娴难芯恐校琇i等［13］開發一種DL網絡（ResNet101），利用彩色眼底圖像識別青光眼性視神經病變（glaucomatousopticneuropathy，GON），該研究使用34279張眼底圖像進行DL模型的訓練和測試，結果得出的靈敏度為0．957，特異性為0．929，受試者工作特征曲線下面積（areaundercurve，AUC）為0．992，這是一項基于大數據庫的研究，可信度較高。這種DL算法可以高效、低成本地為專家提供輔助診斷意見，并幫助基層醫療機構進行大規模的青光眼篩查。卷積神經網絡（convolutionalneuralnetwork，CNN）是人工神經網絡的一種，擁有從原始像素強度和圖像整體中進行高度區分特征的能力，能夠直接識別圖像整體進行青光眼診斷。Liu等［14］通過CNN進行青光眼初步診斷，使用了269601張眼底照片進行訓練、測試和驗證，結果顯示該DL模型的AUC為0．996。這類研究表明CNN能幫助青光眼篩查提高成本效益和時間效率。基于第二方面的研究中，該類模型的原理是通過識別眼底圖像來精準預測OCT檢查的測量參數，從而更加準確地識別青光眼病變。在Medeiros等［15］的一項研究中，使用32820張眼底照片的OCT數據訓練一個CNN，從而評估眼底照片并預測OCT檢測的平均RNFL厚度，從而預測得到的RNFL厚度與實際測得的RNFL厚度有很高的相似性，使用這些預測值區分青光眼和正常眼的AUC為0．944，同時使用實際RNFL值測得的AUC為0．940，結果近乎相同。因此“機器到機器”模型能夠推動多模態數據之間的結合，加強多種青光眼檢查之間的聯系。AI在GON的早期篩查中十分重要，在基層推廣AI可以很好地解決城鄉醫療資源分布不均、醫生水平差異較大等問題。但是在基層應用AI，需要有統一的規范與指南，以保證在基層應用的可行性。我國針對AI青光眼眼底照相輔助篩查系統的數據采集、算法模型構建、硬件要求等都提出了統一標準［16］。隨著AI在眼底圖像識別能力上的飛速發展，加之更加標準的臨床指南，青光眼的基層早期篩查會更加趨于高效性、高準確性以及低成本性。

2AI在青光眼診斷中的應用

在進行AI眼底照相篩查后，青光眼患者需要進行上下轉診進一步明確診斷。眼底照相十分便捷經濟，適合于在基層地區輔助大規模青光眼篩查，但進一步精確診斷需要結合OCT與視野檢查的結果，這兩種檢查方法都是判斷青光眼損害的客觀標準。由于這些精確診斷的設備昂貴、城鄉醫療資源分布不均等多種原因導致其無法在基層衛生機構普及，需要在基層篩查后轉入上級醫院進行OCT與視野的檢查。近年來，AI在OCT和視野檢查上的研究與應用更加深入，極大地提高了青光眼的診斷效率與準確率。同時也有研究將OCT與視野檢查的診斷結合，從功能與結構上進行分析，分別從結構和功能上提出青光眼診斷的客觀標準［17］，得到更加合理與精確的診斷結果。

2．1OCT

近年來已有許多研究通過OCT的圖像與數據來進行DL，進而對GON進行檢測。這些DL模型的數據輸入模式主要有3大類：（1）通過傳統的OCT檢測得到的定量參數、厚度圖、偏差圖等，是通過電腦自動分割的；（2）通過未分割的二維掃描圖；（3）通過未分割的三維掃描圖。然而在傳統的OCT模式中，提取的測量參數是經過機器自動分割的，它在很大程度上不完善，會有部分的分割錯誤與偽影，從而出現了一些關于訓練識別無分割圖像的DL算法。在基于傳統OCT檢測的研究中，Asaoka等［18］的DL模型輸入的參數是8×8網格黃斑RNFL厚度和黃斑區神經節細胞內叢狀層（ganglioncellinnerplexiformlayer，GCIPL）厚度，結果AUC為0．937，證明OCT的診斷性能在使用DL模型后有了實質性的提高。在最新的研究中，Lee等［19］通過輸入RNFL與GCIPL的厚度圖與偏差圖四種圖像，從中提取特征進行集成DL，該算法的AUC為0．990，取得極佳的效能，能精準區分青光眼與正常眼。在基于未分割的二維掃描圖的研究中，Mariottoni等［20］建立了一種無分割的DL算法，通過評估未分割的OCT二維掃描圖來預測RNFL厚度，且與傳統OCT檢查得到的數值高度相似，在有錯誤或其他偽影的圖像中仍然能提取出準確的RNFL厚度，提高了青光眼診斷的準確率。Thompson等［21］利用未分割的二維掃描圖進行DL算法訓練，做到高效地鑒別青光眼與健康眼，相對于傳統OCT，他們的算法對青光眼結構變化有著更好的診斷性能。在基于未分割的三維掃描圖的研究中，DL算法可以更充分地利用青光眼病變的相關信息［22］。Maetschke等［23］研究中，開發了一種可通過未分割的OCT三維掃描圖分辨青光眼與健康眼的DL算法，該算法的性能優于基于傳統OCT的算法，AUC為0．940，該項研究強調了視盤、視杯以及篩板區域是三維OCT圖像中青光眼診斷的重要區域。Ran等［24］利用大量的OCT三維掃描圖訓練了一項DL算法診斷青光眼，證明了經過三維掃描圖訓練的DL算法診斷性能明顯高于二維掃描圖訓練的DL算法，同時該DL算法具有與青光眼專家相當的診斷能力。最新的研究中，通過對三維掃描圖的圖像增強與3D分割來量化視盤病變情況，可以做到在不同的設備與數據集上進行［25］。

2．2視野

視野檢查是診斷青光眼的重要依據，同時視野報告提供諸多參數與二維圖像。ML、DL與Humphrey視野計等深度結合，通過輸入視野圖生成有效的輸出，如可靠性指數、視野指數等并進行分析，極大地提高了對青光眼的診斷效能。AI主要通過前饋神經網絡（feedforwardneuralnetwork，FNN）、CNN、原型分析等算法應用于視野檢查，提高了青光眼的診斷效率與準確率。Asaoka等［26］利用FNN學習輸入的視野圖將前期青光眼與健康眼區分開來，將AUC提升至0．926，明顯高于其他的ML算法，如隨機森林、支持向量機等?；贑NN的研究，Li等［27］的早期研究中，輸入4012張模式偏差概率圖對青光眼進行分級，并利用CNN進行測試、訓練、驗證，結果AUC為0．876，優于其他兩種青光眼的分類標準，同時準確率也高于青光眼醫生與專家，特異性和靈敏度分別為0．826和0．932。在Li等［28］的后續研究中，他們開發了基于手機智能應用程序的CNN算法iGlaucoma，用于診斷從Humphrey視野計輸出的視野圖，在第一階段測試中診斷準確性高于6名參與的眼科醫生，在第二階段的研究中其結果在模式偏差概率圖中識別不同模式青光眼的準確度為0．990，相應的AUC、靈敏度和特異性分別為0．966、0．954和0．873，在區分青光眼和非青光眼視野方面取得了更高的準確性。該項研究成果能夠很好地應用于青光眼的臨床診斷，并且十分快速準確。近些年，一種叫做原型分析的無監督算法出現，對視野的缺損模式進行定量分類和獨立分析，該方法是與傳統統計分析相似的技術，與CNN無關。在Elze等［29］的研究中，對13321個Humphrey視野進行了無監督學習，以識別不同的視野缺損模式，能夠檢測與RNFL損傷相對應的視野模式，得到的結果可以量化青光眼視野缺損的各種亞型。后續的研究中，能夠排除非青光眼視野缺損以及晶狀體邊緣偽影等因素的干擾，使結果更加準確［30］。AI應用于視野檢查能極大地提高青光眼的診斷效率與準確性，利用FNN、CNN、原型分析等算法，逐步提升對視野的診斷效能，同時克服其他干擾因素，在未來有極大的應用前景。

2．3OCT與視野結合

基于OCT或視野的單模態AI應用取得了一定的進展，同時在OCT與視野結合的多模態AI應用也初見成效。一系列研究表明，相較于單獨在結構或功能上進行AI的測試學習，同時在結構與功能上進行AI測試學習的診斷效能更好［31－32］。因此一系列基于OCT與視野結合的多模態AI研究應運而生。在早期研究中，因其樣本太小，通過完整的視野圖與OCT測得的RNFL厚度進行數據訓練［31］，雖然提高了診斷效能，但不具有足夠的說服力?；贠CT與視野配對的數據與研究并不多，在2020年Mariottoni等［17］提出了基于OCT和視野檢查參數的GON客觀定義與標準，標準中涵蓋了完善的整體與局部參數，將結構與功能損傷一一對應。在最新的Xiong等［33］的研究中，開發了一個基于OCT與視野配對數據輸入的新型DL算法，首次在大樣本OCT－視野配對數據上驗證了雙模態診斷算法相比單模態的優越性，由于OCT與視野的互補性，雙模態算法能精準地識別青光眼患者，是世界上首次聯合功能（視野）與結構（OCT）的大數據檢查，AUC達到0．943，優于同期檢測的任一單一模態。通過對以上3種模式的分析發現，基于單模態的AI研究已經相對完善與成熟，而基于多模態的AI研究還不夠成熟。因此在未來，AI在青光眼診斷的研究需要在多模態算法上深入開拓，因為多模態數據利用了更加完整的檢查參數同時更具全面性，利用多模態的數據能對青光眼做出更加精準的診斷。

3AI在青光眼預測中的應用

當前AI在青光眼的研究主要集中于視神經結構與功能損傷的診斷，而在預測青光眼進展的研究較少［34］。提前預測青光眼的進展具有很大的臨床意義，如能通過眼底照相、OCT、視野檢查的數據來預測青光眼后續的進展，患者與臨床醫生都將從中受益。在早期青光眼的進展預測中，使用的是卡爾曼濾波模型。在Schell等［35］的研究中，通過對青光眼患者應用卡爾曼濾波模型，發現其比醫院的監測系統能更早地預測青光眼的進展，同時預測模型可以通過加入后續的疾病進展數據，再次精準地預測青光眼的后續疾病軌跡。近年來，DL算法在青光眼進展預測中也有一些研究，以基線視野或OCT檢查數據為基礎，進行DL算法的訓練，做到預測青光眼的疾病進展。Berchuck等［36］開發了一種DL算法，輸入29161個視野報告進行訓練，對患者未來2～4a的視野模式與變化進行預測并進行隨訪驗證，預測到未來4a35％患者存在疾病進展的可能性。Wen等［37］開發了一項能預測未來青光眼視野進展的DL算法，通過輸入32443個24－2視野報告與多個視野檢測位點，研究結果證明該模型的預測能力明顯優于以往的線性模型，能做到預測青光眼患者未來5．5a的視野進展，而預測結果與實際值的平均誤差僅為0．41dB。在Christopher等［38］的研究中，通過輸入OCT檢查的結果，利用ML算法從中學習青光眼的結構損傷，預測未來RNFL的變化與進展。已有研究表明，通過結合眼壓、OCT、視野、眼底照相等檢查的數據，尋找其內在聯系，建立多模態的數據組合，有望提升對青光眼進展預測的準確性［39］。雖然以上研究能通過基線水平預測未來視野與結構損傷進展情況，但是卻無法精確地指出疾病的進展在未來哪個準確的時間點出現，這將是未來亟待解決的一個難點。

4AI在青光眼應用中的困難與挑戰

盡管大量的研究已經證明AI技術可應用于青光眼疾病的診療，且具有較高的準確性，但這些AI模型在臨床實施和臨床實踐中仍面臨許多臨床和技術的挑戰：（1）AI數據集的數量與質量難以保障。DL算法是AI最具代表性的工具，但其輔助青光眼診斷需要大樣本（樣本量＞10000），且需要精確的測試、訓練、驗證三種數據集的支撐。然而不同地區與機構的檢查設備與診療水平不同，導致獲取并存儲大量的有標簽的圖像集存在一定的困難［40］。且理想的數據集需要包括臨床表現的變化、眼底相機類型、其他診斷相關的檢查數據等，導致統一標準的大數據庫難以建立。（2）DL算法的“黑箱”性質阻礙其在臨床的發展，它的機制是未知的，也就是DL是通過何種特征進行診斷的［41］。算法內部更具體的機制及每一卷積層的物理含義并不十分明確，無法為臨床醫生提供診斷依據。DL算法從訓練數據集中推導出結構或功能與疾病相關性的模式，其模式與實際理論可能存在一定的不一致性，在輸入多模態數據集時，模式中可能會關聯一些與青光眼診斷無關的數據作為參考。（3）高AUC不一定有高的臨床價值。DL算法在小樣本的高質量數據集中進行訓練測試，容易取得較高的AUC，但是在大數據集中則相反。同時，不同的AI研究不能通過其AUC直接比較其研究效能，因為各個研究使用的數據集的患病率、地區、年齡、種族不同。（4）AI在青光眼診療應用中接受度問題。AI仍在落地起步階段，通過醫療審批的相關眼科醫療產品極少，普及度較低，導致醫生與患者的普遍接受度不高。醫生與患者接受AI的臨床應用需要一個過程［42］。（5）長期的在臨床使用AI可能會導致臨床醫生的診斷能力下降［43］。擁有AI高準確性的輔助診斷后，可能會導致臨床醫生還未對患者檢查結果進行獨立診斷之前，就采納了AI的診斷結果。長此以往會使臨床醫生對AI技術產生依賴性，從而導致臨床醫生獨立思考與診斷的能力下降，間接助長了漏診誤診率。

5AI在青光眼應用中的展望與總結

AI在青光眼中的診斷能力已經得到了足夠的體現，在臨床上的研究相對成熟。建立有效的AI與眼底照相結合應用于青光眼篩查模式，再輔以眼壓檢測，能夠大大提高其篩查效率與準確性，能夠在各地區廣泛展開青光眼的篩查［44－45］。在未來，由AI主導的青光眼篩查模式將具備高準確性、高效率、高效益、低成本等多種優點，而隨之各地區的高質量數據庫也將建立，高質量的數據庫同時能反哺AI進行高質量的訓練測試，提高AI算法的性能，形成一個良性閉環。隨著《中國基于眼底照相的人工智能青光眼輔助篩查系統規范化設計及應用指南》的出臺［16］，AI的青光眼篩查系統將會在未來更加標準與合理，從而逐步實現AI青光眼篩查的落地。在AI輔助診斷青光眼方面，單模態OCT、視野檢查的研究逐步完善，但基于多模態數據的研究亟待開拓，以此提高AI診斷青光眼的效能與綜合性。同時，AI的泛化能力需要進一步提高，也需要減少無效數據與參數的輸入。未來需要探討出一個合理的標準對不同AI在青光眼中的異質性研究來進行比較，需要綜合考慮AUC、性別、年齡、數據集數量、并發疾病等情況。AI在未來青光眼的預測中也是重要的一環。其在青光眼的預測中已經有了一定的進展，在未來將做到精準預測青光眼患者的進展情況。同時在臨床患者的個性化治療中也具有一定的應用前景［46］，收集足夠的縱向數據，AI能夠幫助醫生進行青光眼患者個性化治療方案的設計，如個性化的藥物療程或手術建議，通過治療將患者眼壓控制在安全靶眼壓。最后通過隨訪結果調整方案，做到控制疾病的進展，為疾病的預后帶來極大的幫助。在未來，AI將通過其檢測大數據集中的特征模式的能力，為患者選擇更適合的治療藥物與手術方式，更好地進行青光眼進展的個性化干預與預后。綜上所述，AI通過與眼底照相、OCT、視野檢查等技術相結合，在青光眼的早期篩查、臨床診斷、進展預測、個性化治療與預后等方面均展現了可觀的性能，同時也存在一定的局限性。隨著科技水平與經濟實力的提高，智能化診療時代即將到來，AI在眼科領域將得到普及以推動世界青光眼患病率降低，為青光眼患者帶來福音，取得更大的社會效益。

作者:劉沛雨 張旭 單位:南昌大學附屬眼科醫院南昌大學眼視光學院